Biologia e Tratamento do Câncer


O colunista da Revista Ciência Hoje On-Line Jerry Carvalho Borges toma como exemplo a penosa luta do vice-presidente José de Alencar  contra o câncer para explicar os mecanismos biológicos e os novos tratamentos relacionados  com esta terrível doença:

Em 1997, Alencar descobriu que tinha câncer no rim direito e no estômago, após exames de rotina. Posteriormente, foram descobertos novos tumores na próstata, no abdômen e no intestino. Ele enfrentou com coragem e otimismo incontáveis sessões de quimioterapia e 15 longas cirurgias para extirpar tumores que teimam em retornar. 




Imagem de tecido da coxa com lipossarcoma (foto: Wikimedia Commons).
Em 2006, a saúde de Alencar sofreu novo revés e ele descobriu que padece de um sarcoma abdominal. Os sarcomas (do grego sarx = macio) são um grupo de tumores que ocorrem em tecidos de origem mesenquimal, como o conjuntivo – ossos, cartilagem e gordura –, ou nos músculos e vasos sanguíneos.

Os sarcomas acometem indivíduos de qualquer idade, porém a sua ocorrência é incomum, representando apenas cerca de 1% dos casos de câncer diagnosticados. A forma mais comum de sarcoma é conhecida como tumor estromal gastrointestinal e atinge cerca de 15 mil indivíduos por ano nos Estados Unidos, um número pequeno se comparado, por exemplo, com os mais de 200 mil novos casos de câncer de mama diagnosticados anualmente naquele país.

Alencar possui um lipossarcoma, um câncer de adipócitos que tipicamente apresenta nódulos formados por tumores satélites que se estendem como resultado de metástases surgidas a partir do sítio original ou primário. Esses nódulos são responsáveis pela maioria das lesões nesses pacientes.

O lipossarcoma é mais comum em indivíduos acima de 40 anos e causa perda de peso, dores e interferências funcionais sobre outros órgãos como rins e intestino. Anualmente são diagnosticados no planeta 2,5 casos desse tipo de tumor em cada milhão de habitantes.

Alimentando novos tumores
Um dos processos-chave para o desenvolvimento dos tumores secundários é a formação de novos vasos sanguíneos locais para a nutrição desses tumores. Desde que a importância dessa relação foi descoberta pelo médico norte-americano Judah Folkman (1933-2008), mecanismos que possam inibir esse processo têm sido estudados.

Estrutura cristalina de um fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) do veneno de uma cobra. As plaquetas sanguíneas transportam e liberam seletivamente esses fatores, que regulam a formação de novos vasos sanguíneos, um processo essencial para o desenvolvimento de tumores secundários em pessoas com lipossarcoma (imagem: Hannes Röst).
Um estudo com dois tipos de lipossarcomas realizado recentemente pela equipe de Folkman, da Universidade Harvard (EUA), com participação da pesquisadora brasileira Flavia Cassiola, e publicado no fim de dezembro de 2008 na revista científica Blood mostrou que as plaquetas sanguíneas estão envolvidas ativamente nesse processo.

Esses elementos sanguíneos transportam e liberam seletivamente os fatores que regulam a angiogênese, como o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, na sigla em inglês). A equipe de Folkman também observou que há um maior acúmulo de reguladores nas plaquetas de animais com tumores malignos.

Esses pesquisadores esperam que, no futuro, a avaliação dos níveis de fatores angiogênicos em plaquetas possa se tornar um meio prático para se diagnosticar, prever e mesmo tratar os lipossarcomas e outros tumores.

Atualmente, o tratamento tradicional desses tumores consiste normalmente na extirpação cirúrgica dos nódulos e tecido adjacente associada com sessões de quimioterapia. Contudo, esses procedimentos são pouco efetivos e mais da metade dos portadores de sarcomas morrem devido aos problemas decorrentes dessas patologias.

Tratamento experimental
Devido à pouca eficiência dos métodos terapêuticos tradicionais para combater o lipossarcoma, Alencar submeteu-se recentemente a um tratamento experimental no Centro Oncológico MD Anderson, um núcleo de excelência em pesquisas oncológicas localizado em Houston, nos Estados Unidos.

Alencar foi voluntário para estudos clínicos com um fármaco conhecido provisoriamente como R7112, que atua sobre o processo de multiplicação celular e em neoplasias. O R7112 regula seletivamente a interação entre Mdm2 e p53, duas proteínas associadas com a desregulação da proliferação, da diferenciação e da morte celular programada (apoptose) que ocorre nas neoplasias.

O gene p53 foi identificado em 1979 por Lionel Crawford, David Lane, Arnold Levine e Lloyd Old, que, na época, trabalhavam na Universidade de Princeton e no Instituto de Câncer de Nova Jersey, ambos nos Estados Unidos. A função de p53 foi demonstrada posteriormente por meio da reintrodução de uma versão funcional de p53 em células mutadas para esse gene. Esse processo causou a inibição de mitoses e da apoptose dessas células e, por outro lado, estimulou a diferenciação de algumas células tumorais, que, assim, perderam a sua capacidade proliferativa.

Pesquisas posteriores indicaram que as mutações no gene supressor tumoral p53 são encontradas em aproximadamente 50% de todos os tumores humanos. Elas ocorrem, por exemplo, em cerca de 40% dos tumores de mama, 50% dos tumores de pulmão e 70% dos tumores colorretais.

Estrutura das proteínas Mdm2 (à esquerda) e p53 (à direita), que estão associadas com a desregulação da proliferação, da diferenciação e da morte celular programada que ocorre nas neoplasias (imagens: Uhrinova, S. et al/ J. Mol. Biol. e Cho et al/ Science).

Gene vilão
A proteína Mdm2 (Minuto Duplo Murino 2), por sua vez, é um proto-oncogene que interage e reprime a atividade de p53. O Mdm2 controla a expressão de p53 e estimula a proliferação celular e o desenvolvimento tumoral. Portanto, o desenvolvimento de drogas capazes de bloquear a ação de Mdm2 pode representar um importante passo para se combater vários tipos de câncer.

Os minutos duplos citados acima são pequenos fragmentos de DNA circular que não estão presentes nos cromossomos (DNA extracromossomal) e que são observados em grande número de tumores humanos, incluindo os de mamas, pulmões, ovários, cólon e neuroblastomas. Os minutos duplos possuem oncogenes e genes envolvidos na resistência a drogas e são considerados uma manifestação da ampliação gênica que ocorre durante a progressão tumoral. Acredita-se que esses genes proporcionem alguma vantagem para a proliferação e sobrevivência das células que os possuem.

A expressão de Mdm2 – e seu similar humano Hdm2 – leva à transformação celular e à formação de tumores. Vários tumores humanos, como sarcomas e câncer de mama, possuem níveis elevados desse oncogene. Por exemplo, os tipos de lipossarcoma humano mais frequentemente encontrados apresentam uma amplificação cromossômica característica em 12q14-15 envolvendo o gene Mdm2. Outras alterações gênicas estruturais (aneuploidias), como translocações, deleções e fusões, também são observadas nos lipossarcomas.

O R7112 é um antagonista seletivo que bloqueia a interação do complexo p53-Mdm2. Assim, essa droga preserva os níveis elevados de p53, elimina por apoptose as células tumorais e inibe a proliferação e desenvolvimento de tumores.

Contudo, essa droga promissora ainda não se mostrou efetiva em todas as situações, como ocorreu infelizmente no caso de Alencar. O vice-presidente voltou a ser internado no Brasil em setembro por causa de resultados anormais em seus exames de sangue.

O exemplo de José Alencar, ainda que não possa redundar em benefícios próprios, será importante futuramente para todos, pois sua luta diária e sua perseverança frente às adversidades enfrentadas é um modelo a ser seguido por todos nós, brasileiros. 
* Extraído da Revista Ciência Hoje On-Line, coluna "Por Dentro das Células".

Jerry Carvalho Borges
Universidade do Estado de Minas Gerais
01/10/2009

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