Biomarcadores no Diagnóstico Precoce de Tumores

Os biomarcadores podem prever quem desenvolverá câncer e detectá-lo em um estágio inicial. No entanto, para a  implementação desta técnica no diagnóstico é necessária a construção de parcerias entre centros acadêmicos de pesquisa do câncer, indústria farmacêutica e governos.

Na terapia de câncer os pacientes são classificados em categorias de diagnóstico, de acordo com o tipo de tumor e o estágio da doença. Embora exista uma heterogeneidade entre os pacientes, a abordagem é feita de um modo padronizado. A descoberta de alterações moleculares específicas em tumores associada a ensaios clínicos cujos resultados façam parte de registros em base de dados poderão auxiliar na condução de terapias para os pacientes e na descoberta de novas drogas para o câncer. Os benefícios esperados com a busca do tratamento certo para o paciente certo é vislumbrado com o uso de biomarcadores moleculares, através dos quais, alterações genéticas, perfis de expressão de genes e de proteínas podem ser avaliados. O avanço tecnológico em biologia molecular tem aumentado o número de biomarcadores para o câncer e a identificação de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs), perfil genômico, análise de transcriptoma e proteômica, ampliam a compreensão sistêmica das alterações que envolvem as síndromes de câncer. A genotipagem é uma boa maneira de classificar os tumores para decisões clínicas porque as mutações no DNA são mais fáceis de avaliar e rastrear do que a análise de expressão do gene, o que torna a sua validação mais forte.

Que benefícios os biomarcadores moleculares podem trazer para o tratamento dos pacientes com câncer?

Os biomarcadores podem prever quem desenvolverá câncer e detectá-lo em um estágio inicial (para uma abordagem que vise erradicar os diferentes tipos de câncer quando diagnosticados a tempo). Isto pode também orientar as decisões de tratamento, não fazendo escolhas baseadas apenas em estatística populacional, mas em características individuais dos pacientes e seu tumores e ainda pode identificar novos alvos para o desenvolvimento de drogas, de acordo com ensaios clínicos voltados para mutações especificas em tumores. Estas drogas-alvo, construídas para atingir moléculas específicas, não têm se mostrado ainda muito eficazes, porque atingem uma única molécula, o que não implica em uma remissão duradoura do câncer, visto que a sua manifestação é resultado de muitas moléculas ou sistemas integrados. É necessária a busca de sistemas de moléculas-alvo, ao invés de uma única molécula-alvo, para se obter respostas mais duradouras nos casos de câncer não responsivos a tratamento. A partir destes estudos, bases de dados devem ser desenvolvidas para relacionar o perfil da análise genômica individual com as características clínicas individuais do paciente, possibilitando a descoberta, validação e finalmente, aplicação biomarcadores moleculares para o câncer. A construção de uma base de dados requer a padronização de métodos e análise de dados para que a informação molecular obtida com a análise do tumor por biomarcadores possa subsidiar o oncologista no processo de escolha do tratamento. É necessário desenvolver marcadores que rastreiem a diversidade molecular da doença, que monitorem a sua progressão e prevejam a resposta à terapia. Para a implementação de biomarcadores moleculares no diagnóstico é necessária a construção de parcerias entre centros acadêmicos de pesquisa do câncer, indústria farmacêutica e governos.

Nos Estados Unidos, centros de pesquisa de câncer planejaram analisar tumores relacionados ao câncer de pulmão, doença que mata anualmente 16.000 americanos ao ano. Cada paciente com câncer de pulmão que consentir com o estudo será testado com o objetivo de combinar o paciente com a droga específica para o seu caso e catalogar mutações em tumores, subsidiando um projeto chamado Atlas do Genoma do Câncer (Atlas Genome Cancer). Para tanto, estão construindo a infraestrutura necessária. O tratamento personalizado é o que se espera e nos próximos 5 anos 20 tipos de câncer serão testados. O planejado é que até janeiro de 2010 sejam feitos testes para a fusão de gene ML4-ALK, associada à adenocarcinomas de pulmão. Outros testes ainda serão feitos para o câncer colorretal e de tireóide e para cânceres gastrointestinais e de mama, até o final de 2010. No câncer de pequena célula pulmão, o tipo mais freqüente, foi recentemente diagnosticado que as células tumorais têm uma fusão de 2 genes, EML4 e ALK.

Algumas drogas-alvo incluídas na categoria de “terapia baseada no alvo” foram aprovadas recentemente pela FDA (The Food and Drug Administration), entre elas: imatinib mesilato (Gleevec), gefitinib (Iressa) e trastuzumab (Herceptin). O Gleevec e o Iressa são inibidores da tirosina quinase. O Gleevec bloqueia a atividade da quinase que é codificada pela fusão do gene BCR/ABL responsável pela leucemia mielóide crônica (CML). O Iressa bloqueia a atividade do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR), sendo usado no tratamento de câncer do pulmão. O Herceptin é um anticorpo monoclonal direcionado contra o domínio extracelular do receptor de superfície HER2, ativo em pacientes com câncer de mama que apresentam superexpressão ou amplificação do gene HER2.

No caso da leucemia mieloide crônica (CML), os pacientes apresentam uma mutação conhecida como cromossomo Filadélfia. Hoje já é possível dar ao paciente uma droga (Gleevec) feita sob medida de acordo com a constituição genética do seu tumor, havendo resposta em 95% dos casos em estágio inicial. No câncer de mama, a droga-alvo hercepin é administrada em pacientes que apresentam mutação no gene HER2 e superexpressão da proteína. Uma droga que age sobre o receptor EGFR (Erbitux) está sendo usada em pacientes com câncer colorretal cujas células tumorais apresentam o oncogene mutado KRAS. Ela é recomendada em 60% dos pacientes. Já a droga Iressa (que também age sobre o receptor EGFR), reduz apenas cerca de 10% dos tumores de pacientes com câncer de pulmão, mas reduz a taxa de progressão da doença em comparação com pacientes em quimioterapia. Isto indica que estas mutações poderiam guiar as decisões de tratamento. Apesar de ser encontrada uma combinação entre paciente e droga-alvo estas novas drogas retardam a progressão do tumor, mas não param o seu crescimento em estágio avançado. A partir daí, o câncer desenvolve resistência e começa a espalhar-se.

Algumas mutações EGFR que sobrevivem depois do tratamento com drogas-alvo conferem resistência a estas drogas. Mutações ALK-EML4 e mutações mais raras em genes como: BRAF, MEK1 e ERBB2 torna alguns tumores suscetíveis a outros tipos de drogas-alvo. Por exemplo: os dois primeiros genes são resistentes a inibidores do EGFR, mas são sensíveis aos inibidores do MEK1.

O esforço amplo para rastrear os genótipos dos tumores ainda não beneficiará a maioria dos pacientes porque poucas drogas-alvo foram desenvolvidas e existe problemas relacionados à eficácia destas drogas em vista do fenômeno da resistência. As alterações genéticas de interesse incluem rearranjos do DNA, deleções, bem como mutações para as quais os laboratórios não podem usar uma só tecnologia para detecção já que devem produzir resultados rápidos após a captação das amostras, que permitam ao oncologista a tomada de decisões de tratamento em tempo hábil. Alguns centros podem, através de sistemas de genotipagem, realizar a análise de até 60 loci e a partir daí, adicionar outros testes.

Por Rita de Cássia Xavier de Carvalho da UFRPE ( trecho do artigo " Biomarcadores para o diagnóstico molecular de tumores: procurando o melhor tratamento para cada caso")